Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ): навіщо потрібні TP53 та IGHV перед лікуванням?

Діагноз ХЛЛ не завжди означає негайний початок лікування. Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) — злоякісне захворювання системи кровотворення, при якому накопичуються змінені В-лімфоцити. У частини пацієнтів захворювання роками перебігає без виражених симптомів, тоді як в інших потребує лікування. Навіть за однакового діагнозу перебіг ХЛЛ та відповідь на терапію можуть відрізнятися. Важливу роль у цьому відіграють молекулярно-генетичні характеристики пухлинних клітин.

Саме тому перед вибором лікування гематолог може призначити FISH, дослідження мутацій TP53 та визначення статусу IGHV. Розглянемо, що показує кожен із цих аналізів і чому їхні результати важливі.

ХЛЛ належить до захворювань із різним клінічним перебігом. У деяких пацієнтів кількість патологічних лімфоцитів збільшується повільно, а стан залишається стабільним протягом тривалого часу. В інших захворювання прогресує швидше.

Діагноз ХЛЛ зазвичай підтверджують методом проточної цитометрії — дослідженням, яке дозволяє визначити характерні маркери на поверхні В-лімфоцитів та встановити їхню клональність. Однак підтвердження діагнозу ще не дає всієї інформації, необхідної для планування терапії.

Для вибору лікування лікар враховує:

• стадію та клінічну активність захворювання;
• рівень гемоглобіну, кількість тромбоцитів та інші лабораторні показники;
• наявність супутніх захворювань і загальний стан пацієнта;
• генетичні характеристики клітин ХЛЛ;
• попереднє лікування, якщо пацієнт уже отримував терапію.

Важливо розрізняти два питання: чи потрібно починати лікування зараз і який метод лікування обрати, якщо воно необхідне. Молекулярно-генетичні дослідження допомагають насамперед відповісти на друге питання, а також уточнити прогноз захворювання.

FISH — метод флуоресцентної гібридизації in situ, який дозволяє виявляти певні хромосомні зміни в пухлинних клітинах. При ХЛЛ можуть визначати:

• del(13q) — втрату ділянки 13-ї хромосоми;
• трисомію 12 — додаткову копію 12-ї хромосоми;
• del(11q) — втрату ділянки, що містить ген ATM;
• del(17p) — втрату ділянки 17-ї хромосоми, де розташований ген TP53.

Ці зміни мають різне прогностичне значення. Наприклад, ізольована del(13q) часто пов'язана зі сприятливішим перебігом захворювання, тоді як del(17p) є важливою ознакою високого ризику.

У ділянці 17p розташований ген TP53, який бере участь у захисті клітин від накопичення пошкоджень ДНК. Втрата цієї ділянки може порушувати роботу TP53 та впливати на чутливість клітин ХЛЛ до певних методів лікування. Тому виявлення del(17p) є одним із важливих факторів вибору терапевтичної стратегії.

Водночас FISH не виявляє всі можливі порушення TP53. Для повноцінної оцінки необхідне також дослідження мутацій цього гена.

Ген TP53 регулює процеси, які допомагають клітині реагувати на пошкодження ДНК. Якщо його функція порушена, пухлинні клітини можуть гірше відповідати на лікування, ефективність якого залежить від цих механізмів. При ХЛЛ порушення TP53 можуть виникати внаслідок:

• делеції del(17p), яку визначають методом FISH;
• мутацій TP53, які виявляють секвенуванням ДНК, зокрема методом NGS.

У пацієнта може бути мутація TP53 без делеції del(17p). Тому негативний результат FISH щодо del(17p) не виключає порушення функції цього гена. Перед початком лікування рекомендовано оцінювати обидва типи змін.

Наявність порушень TP53 має практичне значення: традиційна хімієімунотерапія в таких випадках зазвичай менш ефективна. Лікар може надавати перевагу відповідним таргетним препаратам.

IGHV — ділянка генів, яка бере участь у формуванні рецепторів В-лімфоцитів. При ХЛЛ визначають ступінь відмінності послідовності IGHV пухлинних клітин від вихідної генетичної послідовності (соматичну гіпермутацію). Результат класифікують як:

• мутований IGHV — ідентичність вихідній послідовності менш ніж 98%;
• немутований IGHV — ідентичність 98% або більше.

Мутований статус загалом пов'язаний зі сприятливішим прогнозом, тоді як немутований може асоціюватися з активнішим перебігом ХЛЛ. Проте статус IGHV не визначає прогноз самостійно. Його оцінюють разом із TP53, іншими генетичними змінами та клінічними показниками.

На відміну від порушень TP53, які можуть з'являтися або змінюватися в процесі розвитку захворювання, статус IGHV зазвичай залишається стабільним. Тому його переважно визначають один раз перед першою лінією лікування.

Не всі пацієнти з ХЛЛ потребують терапії одразу після встановлення діагнозу. Якщо захворювання не має ознак клінічної активності, гематолог може рекомендувати активне спостереження. Воно передбачає регулярні огляди, оцінку симптомів та контроль лабораторних показників.

Підставами для початку лікування можуть бути прогресування анемії або тромбоцитопенії, значне збільшення лімфатичних вузлів чи селезінки, швидке наростання лімфоцитозу за визначеними критеріями або виражені симптоми активного захворювання. Саме по собі виявлення несприятливої генетичної зміни за відсутності клінічних показань не означає, що лікування потрібно розпочинати негайно.

Коли терапія стає необхідною, результати TP53 та IGHV допомагають визначити відповідний підхід. Сучасне лікування ХЛЛ може включати таргетні препарати, зокрема інгібітори BTK та BCL2.

Обсяг обстежень визначає гематолог відповідно до клінічної ситуації.

• після підтвердження ХЛЛ — оцінити стадію, клінічну активність захворювання та необхідність подальших досліджень;
• перед першою лінією лікування — визначити del(17p) методом FISH, мутації TP53 та статус IGHV;
• перед наступними лініями лікування — повторно оцінити del(17p) і мутації TP53, оскільки генетичні характеристики пухлинних клітин можуть змінюватися;
• під час активного спостереження — контролювати загальний аналіз крові та клінічний стан;
• після лікування — виконувати обстеження для оцінки відповіді на терапію відповідно до застосованої схеми та клінічних показань.

Повторне визначення IGHV зазвичай не потрібне, оскільки цей показник залишається стабільним.

У CSD LAB доступні спеціалізовані дослідження для підтвердження хронічної лімфоцитарної лейкемії (ХЛЛ), оцінки генетичних характеристик захворювання та визначення показників, важливих для вибору лікування.

• L001 — Діагностика лімфопроліферативних захворювань
  Цитоморфологічне дослідження та імунофенотипування методом проточної цитометрії допомагають виявити й охарактеризувати патологічну популяцію лімфоцитів для підтвердження діагнозу ХЛЛ.
• F044 — Діагностика хронічної В-лімфоцитарної лейкемії (FISH)
  Дослідження дозволяє визначити характерні хромосомні порушення, зокрема делеції 17p13.1 (TP53), 11q22 (ATM) та 13q14 (RB1).
  Особливе значення має делеція 17p — втрата ділянки хромосоми, у якій розташований ген TP53. Її виявлення допомагає оцінити прогноз захворювання та обрати відповідну тактику лікування.
• M385 — MyAction TP53
  Молекулярно-генетичне дослідження методом NGS для виявлення мутацій гена TP53 у зразку венозної крові.
  На відміну від FISH, яке визначає втрату хромосомної ділянки з геном TP53, секвенування дозволяє виявити зміни в послідовності самого гена.
  Це важливо, оскільки мутації TP53 можуть бути присутні навіть за відсутності делеції 17p. Обидва типи порушень мають значення для прогнозу та вибору терапії ХЛЛ.
• M386 — MyAction CLL IGHV
  Молекулярно-генетичне дослідження методом NGS, яке дозволяє визначити клональність В-клітинної популяції та ступінь соматичної гіпермутації IGHV.
  Мутований або немутований статус IGHV є важливим прогностичним показником при ХЛЛ. Його враховують під час оцінки перебігу захворювання та вибору терапії.
• M398 — MyAction CLL
  Комплексна NGS-панель для молекулярно-генетичного профілювання хронічної лімфоцитарної лейкемії. Дослідження проводять на зразку периферичної крові.
  Панель призначена для комплексної оцінки генетичних характеристик захворювання, які можуть мати прогностичне значення та допомагати лікарю у виборі тактики лікування.
  На відміну від окремих досліджень TP53 або IGHV, комплексна панель дозволяє отримати ширшу молекулярно-генетичну характеристику ХЛЛ.

Важливо: ці дослідження вирішують різні діагностичні завдання. Проточна цитометрія допомагає підтвердити діагноз ХЛЛ, FISH — виявити характерні хромосомні порушення, а NGS — визначити мутації TP53, статус IGHV та інші молекулярні характеристики захворювання.

Відсутність делеції 17p за результатами FISH не виключає мутації TP53. Саме тому для оцінки порушень TP53 важливе поєднання цитогенетичних і молекулярно-генетичних методів.

Вибір окремих досліджень або комплексної панелі залежить від клінічної ситуації та визначається лікарем-гематологом.

Молекулярно-генетичні дослідження при ХЛЛ допомагають уточнити особливості захворювання та обрати відповідну терапевтичну стратегію. FISH дозволяє виявити важливі хромосомні зміни, дослідження TP53 — оцінити порушення, пов'язані з відповіддю на лікування, а статус IGHV надає додаткову прогностичну інформацію.

Водночас рішення про початок терапії залежить насамперед від клінічної активності ХЛЛ. Тому результати лабораторних досліджень необхідно оцінювати разом із гематологом.

1. Eichhorst B, et al. EHA Guidelines on Management of Chronic Lymphocytic Leukemia and Richter Transformation. HemaSphere. 2026.
2. Hallek M, et al. iwCLL Guidelines for Diagnosis, Indications for Treatment, Response Assessment, and Supportive Management of CLL. Blood. 2018.
3. European Research Initiative on CLL (ERIC). Recommendations for IGHV Mutational Status Analysis in Chronic Lymphocytic Leukemia.
4. National Cancer Institute. Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ^®).