Безкоштовно з усіх номерів

Пошук
Меню

Нотатки онколога: Синдром Лінча

22.11.2021

Близько 20% усіх випадків колоректального раку (КРР) носять спадковий характер.

Нотатки онколога: Синдром Лінча

Близько 20% усіх випадків колоректального раку (КРР) носять спадковий характер. Зважаючи на високу розповсюдженість спадкових форм КРР, обов’язковим етапом первинної діагностики даного виду раку є оцінка факторів ризику та виявлення даних обтяженого сімейного анамнезу щодо відповідних спадкових синдромів, серед яких найбільш часто зустрічається синдром Лінча.  
 
Загальна інформація про синдром Лінча  
Синдром Лінча (СЛ) – це найбільш розповсюджений спадковий синдром який обумовлює генетичну схильність до розвитку КРР, на частку якого припадає 2%-4% усіх випадків КРР. В загальній когорті пацієнтів з КРР даний синдром виявляється в 1 з 30 пацієнтів.  
 
СЛ обумовлений наявністю або спадкових мутацій в одному з 4 генів сімейства MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), або делецій в гені EPSAM які пригнічують транскрипцію гена MSH2. Найбільш розповсюдженими СЛ-асоційованими видами раку є КРР та рак ендометрію (РЕ). Асоційовані із СЛ КРР та РЕ характеризуються більш раннім віком постановки діагнозу (до 50 років), однак можуть виявлятися й в осіб старших вікових категорій (Таблиця 1). 


 
Хірургічне лікування КРР у пацієнтів із синдромом Лінча  
Пацієнти з СЛ-асоційованим КРР, в яких наявні мутації MLH1 або MSH2, знаходяться в групі підвищеного ризику розвитку метахронного КРР. З метою зменшення ризику розвитку метахронного КРР в даній когорті, при резекційних втручаннях з приводу первинного КРР, замість сегментальної резекції, можливе виконання колектомії в розширеному об’ємі; подальший план спостереження – колоноскопія прямої кишки 1 раз на рік. Рішення про об’єм оперативного втручання слід приймати на основі ризиків розвитку метахронного КРР, з врахуванням прогнозу та якості життя пацієнта. Після сегментальної резекції ризик розвитку метахронного КРР становить 16%, 41% та 62% через 10, 20 та 30 років, відповідно. За іншими даними, після сегментальної резекції даний показник становив 20% та 47% через 10 та 25 років, відповідно; після розширеної резекції – 4% та 9%, відповідно. Ризик розвитку метахронного КРР знижується на 31% на кожні 10 см видаленого кишечнику. Також розширений об’єм резекції може виступати в якості профілактики метахронного КРР у пацієнтів із СЛ, які не зможуть дотримуватися належного плану спостереження після завершення лікування з приводу первинного КРР (колоноскопія 1 раз на рік при мутаціях MLH1 або MSH2, 2 рази на рік – при мутаціях MSH6, PMS2, EPCAM).  
 
Діагностика синдрому Лінча у пацієнтів з КРР 

В тих випадках, коли в одного з близьких родичів пацієнта, факт наявності спадкової мутації в одному з 5 генів вже встановлено, для спростування або підтвердження діагнозу СЛ достатньо виконати дослідження на спадкові мутації в тому ж гені.  
 
В осіб без інформації про відповідні спадкові мутації у родичів, на основі критеріїв сімейного анамнезу та в залежності від досліджуваного матеріалу, виділяють два основні шляхи діагностичного алгоритму СЛ: 
1.    В один етап - визначення спадкових мутацій за допомогою мультигенної панелі яка включає дослідження MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 та EPCAM мутацій 
2.    В декілька етапів - рішення про проведення тесту на спадкові СЛ-асоційовані мутації приймається на основі результатів одного з наступних досліджень: 

  • імуногістохімічне дослідження (ІГХ) на виявлення білків 4 MMR генів (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 
  • дослідження на статус мікросателітної нестабільності (MSI) 
  • NGS-панель яка включає щонайменше 4 MMR гени, гени EPCAM, BRAF, MSI та інші гени асоційовані із спадковими синдромами при КРР 

 
У пацієнтів з КРР або з раком ендометрію (РЕ) перший шлях діагностичного алгоритму СЛ (мультигенна панель) може бути варіантом вибору при наявності одного з наступних критеріїв: 

  • Постановка діагнозу у віці до 50 років
  • Синхронний/метахронний СЛ-асоційований рак у будь-якому віці  
  • 1 близький родич (першого/другого ступеня спорідненості) з СЛ-асоційованим раком в анамнезі у віці до 50 років 
  • Більше 2 близьких родичів із СЛ-асоційованим раком в анамнезі незалежно від віку постановки діагнозу 

 
Для діагностики спадкових мутацій асоційованих з КРР, у пацієнтів з обтяженим сімейним анамнезом або іншими факторами які вказують на високий ризик генетичної схильності, перевага надається дослідженням на основі мультигенних панелей, оскільки при більш повному генетичному аналізі збільшується ймовірність виявити інші, в даному випадку не асоційовані із СЛ, спадкові мутації в даній когорті, що можуть мати клінічне значення як для пацієнтів, так і для їх родичів.  
 
Другий шлях діагностичного алгоритму також може бути варіантом вибору у пацієнтів, які відповідають перерахованим вище критеріям. Окрім цього, діагностика СЛ в декілька етапів (перше дослідження або ІГХ, або MSI) виступає в якості скринінгового дослідження у пацієнтів з КРР або РЕ (Схема 1). 


Скринінг СЛ є «універсальним», тобто, ІГХ або визначення MSI слід проводити усім пацієнтам з КРР/РЕ, оскільки чутливість критеріїв для виявлення пацієнтів підвищеного ризику становить 82%. Скринінг СЛ показаний усім пацієнтам з КРР/РЕ незалежно від віку постановки діагнозу. Попри те, що маніфестація СЛ-асоційованих видів раку, в більшості випадків, відбувається до 50 років, КРР/РЕ виявлені в більш старшому віці також можуть бути пов’язані із СЛ. При проведенні скринінгових досліджень лише в когорті пацієнтів з КРР до 50 років, СЛ не буде діагностовано більше, ніж в половині випадків. Альтернативним методом скринінгу у пацієнтів з КРР старше 70 років є проведення відповідних досліджень лише тим пацієнтам які відповідають вищевказаним критеріям.  
 
По результатам одного зі скринінгових досліджень другого діагностичного алгоритму, про можливу наявність спадкових мутацій в MMR генах свідчить одне з наступних: 
•    ІГХ: відсутня експресія одного з 4 білків (свідчить про дефект в одному з MMR генів – dMMR) 
•    Статус MSI: високий ступінь мікросателітної нестабільності (MSI-H) 
 
Кожне дослідження (ІГХ або MSI) може бути використано в якості першого етапу скринінгу СЛ і наразі немає загальноприйнятного консенсусу щодо того, якому з них слід надавати перевагу. MSI-H є критерієм для призначення імунотерапії пацієнтам з метастатичним КРР та може виступати в якості фактора ризику при призначенні хіміотерапії на ІІ стадії захворювання. В той же час, результати ІГХ допомагають більш точно визначити когорту пацієнтів яким показано проведення наступних досліджень на спадкові СЛ-асоційовані мутації.  
 
Втрата експресії MLH1 та/або PMS2 на ІГХ може вказувати на метилюванням гену MLH1 (мMLH1). мMLH1 зустрічається в 10-15% випадків спорадичних форм КРР. Для спростування або підтвердження мMLH1 можливим є проведення або дослідження пухлини на BRAF мутації (тільки для КРР), або проведення тестування на мMLH1. Наявність BRAF мутацій та/або мMLH1 виключає наявність спадкових СЛ-асоційованих мутацій – в таких випадках немає необхідності в проведенні додаткових генетичних досліджень (Схема 2). 


 
Дослідження пухлини за допомогою NGS-панелі дозволяє отримати найбільш повноцінну інформацію щодо усіх можливих показників, які можуть вказувати на наявність спадкових мутацій. Однак, в якості скринінгу, дане дослідження не є економічно-вигідним. NGS-панель може бути варіантом вибору у пацієнтів з КРР які відповідають вищевказаним критеріям діагностики СЛ.  
 
Останнім етапом другого діагностичного алгоритму СЛ є дослідження на спадкові СЛ-асоційовані мутації, що може здійснюватися або за допомогою секвенування вибіркових генів (MLH1, NSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), або за допомогою мультигенної панелі (у пацієнтів з обтяженим сімейним анамнезом).  
 
 
Автор:
Марія Білич, лікар-онколог, член Української спілки клінічної онкології 
 
1.     Al B. Benson, Venook AP, Al-Hawary MM, Mwanzi SA, Al EN et. Colon Cancer Colon Cancer. NCCN Harmon Guidel Sub-Saharan Africa - Colon Cancer. 2018;Version 2.(Colon Cancer):1-5. 
2.     Burke CA, Dallas S. Genetic / Familial High-Risk Assessment : Colorectal. Published online 2021. 
3.     Mehta SR et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). New England Journal. N Engl J Med. 2015;687-696. doi: 10.1056/NEJMoa043146 
4.     Monahan KJ, Bradshaw N, Dolwani S, et al. Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG). Gut. 2020;69(3):411-444. doi:10.1136/gutjnl-2019-319915.  
5.     Parry S, Win AK, Parry B, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers – the advantage of more extensive colon surgery 2013;60(7). doi:10.1136/gut.2010.228056. 
6.     Renkonen-Sinisalo L, Seppälä TT, Järvinen HJ, Mecklin JP. Subtotal Colectomy for Colon Cancer Reduces the Need for Subsequent Surgery in Lynch Syndrome. Dis Colon Rectum. 2017;60(8):792-799. doi:10.1097/DCR.0000000000000802 
7.     Gudgeon JM, Belnap TW, Williams JL, Williams MS. Impact of age cutoffs on a lynch syndrome screening program. J Oncol Pract. 2013;9(4):175-179. doi:10.1200/JOP.2012.000573 
 

Останні новини
CSD LAB допомогла підготувати українську команду школярів до Biology International Olympiad
25 червня 2025
CSD LAB допомогла підготувати українську команду школярів до Biology International Olympiad
На базі CSD LAB відбулася практична частина підготовки української команди до Міжнародної олімпіади з біології.
CSD LAB — серед учасників і донорів маршу на підтримку українських ветеранів
21 червня 2025
CSD LAB — серед учасників і донорів маршу на підтримку українських ветеранів
Мережа медичних лабораторій CSD LAB підтримала благодійну ходу на честь українських захисників.
Постраждав центральний офіс CSD LAB!
23 червня 2025
Постраждав центральний офіс CSD LAB!