Бесплатно со всех номеров

Поиск
Меню

Заметки онколога: Синдром Линча

22.11.2021

Около 20% всех случаев колоректального рака (КРР) носят наследственный характер.

Заметки онколога: Синдром Линча

Учитывая высокую распространенность наследственных форм КРР, обязательным этапом первичной диагностики данного вида рака является оценка факторов риска и выявление данных отягощенного семейного анамнеза относительно соответствующих наследственных синдромов, среди которых наиболее часто встречается синдром Линча. 
 
Общая информация о синдроме Линча 

Синдром Линча (СЛ) – это наиболее распространенный наследственный синдром, обуславливающий генетическую предрасположенность к развитию КРР, на долю которого приходится 2%-4% всех случаев КРР. В общей когорте пациентов с КРР данный синдром выявляется у 1 из 30 пациентов. 
 
СЛ обусловлен наличием либо наследственных мутаций в одном из 4 генов семейства MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), либо делеций в гене EPSAM подавляющих транскрипцию гена MSH2. Наиболее распространенными СЛ-ассоциированными видами рака являются КРР и рак эндометрия (РЭ). Ассоциированные с СЛ КРР и РЭ характеризуются более ранним возрастом постановки диагноза (до 50 лет), однако могут проявляться и у старших возрастных категорий (Таблица 1). 


 
Хирургическое лечение КРР у пациентов с синдромом Линча 
Пациенты с СЛ-ассоциированным КРР, у которых имеются мутации MLH1 или MSH2, находятся в группе повышенного риска развития метахронного КРР. С целью уменьшения риска развития метахронного КРР в данной когорте, при резекционных вмешательствах по поводу первичного КРР вместо сегментальной резекции возможно выполнение колэктомии в расширенном объеме; дальнейший план наблюдения – колоноскопия прямой кишки 1 раз в год. Решения об объеме оперативного вмешательства следует принимать на основе рисков развития метахронного КРР, с учетом прогноза и качества жизни пациента. После сегментальной резекции риск развития метахронного КРР составляет 16%, 41% и 62% через 10, 20 и 30 лет соответственно. По другим данным, после сегментальной резекции данный показатель составлял 20% и 47% через 10 и 25 лет соответственно; после расширенной резекции – 4% и 9% соответственно. Риск развития метахронного КРР снижается на 31% на каждые 10 см удаленного кишечника. Также расширенный объем резекции может выступать в качестве профилактики метахронного КРР у пациентов с СЛ, которые не смогут соблюдать надлежащий план наблюдения после завершения лечения по поводу первичного КРР (колоноскопия 1 раз в год при мутациях MLH1 или MSH2, 2 раза в год – при мутациях (MSH6, PMS2, EPCAM). 
 
Диагностика синдрома Линча у пациентов с КРР 
В тех случаях, когда у одного из близких родственников пациента факт наследственной мутации в одном из 5 генов уже установлен, для опровержения или подтверждения диагноза СЛ достаточно выполнить исследования на наследственные мутации в том же гене. 
 
У лиц без информации о соответствующих наследственных мутациях у родственников, на основе критериев семейного анамнеза и в зависимости от изучаемого материала, выделяют два основных пути диагностического алгоритма СЛ: 

1) В один этап - определение наследственных мутаций с помощью мультигенной панели, которая включает исследования MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 и EPCAM мутаций. 
2) В несколько этапов – решение о проведении теста на наследственные СЛ-ассоциированные мутации принимается на основе результатов одного из следующих исследований: 

  • иммуногистохимическое исследование (ИГХ) на выявление белков 4 MMR генов (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 
  • исследование статуса микросателлитной нестабильности (MSI) 
  • NGS-панель, включающая по меньшей мере 4 MMR гена, гены EPCAM, BRAF, MSI и другие гены ассоциированы с наследственными синдромами при КРР 

 
У пациентов с КРР или с раком эндометрия (РЭ) первый путь диагностического алгоритма СЛ (мультигенная панель) может быть вариантом выбора при наличии одного из следующих критериев: 

  • Постановка диагноза в возрасте до 50 лет 
  • Синхронный/метахронный СЛ-ассоциированный рак в любом возрасте 
  • 1 близкий родственник (первой/второй степени родства) с СЛ-ассоциированным раком в анамнезе в возрасте до 50 лет 
  • Больше 2 близких родственников с СЛ-ассоциированным раком в анамнезе независимо от возраста постановки диагноза 

 
Для диагностики наследственных мутаций ассоциированных с КРР, у пациентов с отягощенным семейным анамнезом или другими факторами, указывающими на высокий риск генетической предрасположенности, предпочтение отдается исследованиям на основе мультигенных панелей, поскольку при более полном генетическом анализе увеличивается вероятность выявить другие, в данном случае не ассоциированные СЛ, наследственные мутации в данной когорте, могут иметь клиническое значение как для пациентов, так и для их родственников. 
 
Второй путь диагностического алгоритма также может быть вариантом выбора у пациентов, отвечающих вышеперечисленным критериям. Кроме этого, диагностика СЛ в несколько этапов (первое исследование либо ИГХ, либо MSI) выступает в качестве скринингового исследования у пациентов с КРР или РЭ (Схема 1). 
  


Скрининг СЛ является «универсальным», то есть ИГХ или определение MSI следует проводить всем пациентам с КРР/РЭ, поскольку чувствительность критериев для выявления пациентов повышенного риска составляет 82%. Скрининг СЛ показан всем пациентам с КРР/РЭ независимо от возраста постановки диагноза. Несмотря на то, что манифестация СЛ-ассоциированных видов рака, в большинстве случаев, происходит до 50 лет, КРР/РЭ, обнаруженные в более старшем возрасте, также могут быть связаны с СЛ. При проведении скрининговых исследований только в когорте пациентов с КРР до 50 лет, СЛ не будет диагностирован более чем в половине случаев. Альтернативным методом скрининга у пациентов с КРР старше 70 лет является проведение соответствующих исследований только тем пациентам, которые отвечают вышеуказанным критериям. 
 
По результатам одного из скрининговых исследований второго диагностического алгоритма о возможном наличии наследственных мутаций в MMR генах свидетельствует одно из следующих: 

  • ИГХ: отсутствует экспрессия одного из 4 белков (свидетельствует о дефекте в одном из MMR генов – dMMR) 
  • Статус MSI: высокая степень микросателлитной нестабильности (MSI-H) 

 
Каждое исследование (ИГХ или MSI) может быть использовано в качестве первого этапа скрининга СЛ и пока нет общеприемлемого консенсуса относительно того, какой из них следует отдавать предпочтение. MSI-H является критерием для назначения иммунотерапии пациентам с метастатическим КРР и может выступать в качестве фактора риска при назначении химиотерапии на ІІ стадии заболевания. В то же время, результаты ИГХ помогают более точно определить когорту пациентов, которым показано проведение последующих исследований на наследственные СЛ-ассоциированные мутации. 
 
Потеря экспрессии MLH1 и/или PMS2 на ИГХ может указывать на метилирование гена MLH1 (мMLH1). мMLH1 встречается в 10–15% случаев спорадических форм КРР. Для опровержения или подтверждения мMLH1 возможно проведение или исследование опухоли на BRAF мутации (только для КРР), или проведение тестирования на мMLH1. Наличие BRAF мутаций и/или мMLH1 исключает наличие наследственных СЛ-ассоциированных мутаций – в таких случаях нет необходимости в проведении дополнительных генетических исследований (Схема 2). 
  

Исследование опухоли с помощью NGS-панели позволяет получить наиболее полноценную информацию по всем возможным показателям, которые могут указывать на наличие наследственных мутаций. Однако, в качестве скрининга, данное исследование не является экономически выгодным. NGS-панель может быть вариантом выбора у пациентов с КРР, которые отвечают вышеуказанным критериям диагностики СЛ. 
 
Последним этапом второго диагностического алгоритма СЛ является исследование на наследственные СЛ-ассоциированные мутации, которое может осуществляться либо посредством секвенирования выборочных генов (MLH1, NSH2, MSH6, PMS2, EPCAM), либо посредством мультигенной панели (у пациентов с отягощенным семейным анамнезом). 
 
Автор: Мария Билыч, врач-онколог, член Украинского союза клинической онкологии 
 
 
1.      Al B. Benson, Venook AP, Al-Hawary MM, Mwanzi SA, Al EN et. Colon Cancer Colon Cancer. NCCN Harmon Guidel Sub-Saharan Africa - Colon Cancer. 2018;Version 2.(Colon Cancer):1-5. 
2.      Burke CA, Dallas S. Genetic / Familial High-Risk Assessment : Colorectal. Published online 2021. 
3.      Mehta SR et al. Screening for the Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer). New England Journal. N Engl J Med. 2015;687-696. doi: 10.1056/NEJMoa043146 
4.      Monahan KJ, Bradshaw N, Dolwani S, et al. Guidelines for the management of hereditary colorectal cancer from the British Society of Gastroenterology (BSG)/Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland (ACPGBI)/United Kingdom Cancer Genetics Group (UKCGG). Gut. 2020;69(3):411-444. doi:10.1136/gutjnl-2019-319915.  
5.      Parry S, Win AK, Parry B, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers – the advantage of more extensive colon surgery 2013;60(7). doi:10.1136/gut.2010.228056. 
6.      Renkonen-Sinisalo L, Seppälä TT, Järvinen HJ, Mecklin JP. Subtotal Colectomy for Colon Cancer Reduces the Need for Subsequent Surgery in Lynch Syndrome. Dis Colon Rectum. 2017;60(8):792-799. doi:10.1097/DCR.0000000000000802 
7.      Gudgeon JM, Belnap TW, Williams JL, Williams MS. Impact of age cutoffs on a lynch syndrome screening program. J Oncol Pract. 2013;9(4):175-179. doi:10.1200/JOP.2012.000573 
 

Последние новости
CSD LAB допомогла підготувати українську команду школярів до Biology International Olympiad
25 июня 2025
CSD LAB допомогла підготувати українську команду школярів до Biology International Olympiad
На базі CSD LAB відбулася практична частина підготовки української команди до Міжнародної олімпіади з біології.
CSD LAB — серед учасників і донорів маршу на підтримку українських ветеранів
21 июня 2025
CSD LAB — серед учасників і донорів маршу на підтримку українських ветеранів
Мережа медичних лабораторій CSD LAB підтримала благодійну ходу на честь українських захисників.
Постраждав центральний офіс CSD LAB!
23 июня 2025
Постраждав центральний офіс CSD LAB!