В сучасному світі онкологічні захворювання становлять чи не найбільшу загрозу життю людини, поступаючись тільки серцево-судинним захворюванням [1].
Більшість неінфекційних хвороб людини включаючи онкологічні захворювання, є мультифакторіальними, і їх розвиток пов’язаний в тому числі з генетичними факторами. Це, з одного боку, збільшує ризик розвитку хронічних захворювань з віком, проте з іншого, дозволяє разом з лікарем розробити заходи з їх попередження, раннього виявлення та ефективного лікування [2].
Та чи може рак бути генетично опосередкованим?
Так. За сучасною статистикою, близько 10% всіх онкологічних захворювань є спадковими (обумовлені гермінативними мутаціями) [3]. Серед факторів ризику, таких як шкідливі звички, спосіб життя, інфекційні агенти (наприклад, вірус папіломи людини), носійство спадкових мутацій в генах «критичної інфраструктури» клітини є одним з найбільш вагомих та одним з найменш зрозумілих та висвітлених в суспільстві [4].
Чи дозволяє виявлення генетичних факторів ризику розвитку раку попередити захворювання?
Визначення генетичних ризиків дозволяє запобігти розвитку раку шляхом спрямованого обмеження впливу зовнішніх факторів (персоналізована профілактика). Крім того, впровадження систематичного моніторингу дозволяє виявити рак на ранній стадії, а сучасні методи боротьби з злоякісними пухлинами, в багатьох випадках, – повністю вилікувати хворобу. Бо рак – виліковний!
Які типи раків можуть бути спадковими?
Варто зауважити, що частота спадкових раків значно варіює серед різних видів злоякісних новоутворень різної локалізації. Найвища частота спадкових форм раку притаманні наступним захворюванням:
- Рак яєчників
- Рак грудної залози
- Рак простати
- Рак підшлункової залози
- Рак шлунку
- Колоректальний рак
Які генетичні порушення, як правило, викликають розвиток спадкового раку?
За рекомендаціями NCCN тестування на спадкові раки включають гени, що відносяться до групи генів репарації шляхом гомологічної рекомбінації (HRR), а саме: ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CHEK2, EPCAM, NBN, NF1, PALB2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 та TP53, а також CDH1, CDKN2A, EPCAM, і гени системи репарації помилок комплементарності (MMR), включаючи MLH1, MSH2, MSH6, PMS2. При цьому вибір генів для тестування залежить від показань (локалізації, типу раку). Гени HRR є обов’язковими компонентами панелей для оцінки спадкової схильності до розвитку раку грудей, яєчників, простати та підшлункової залози. Наприклад, генетична панель MyGene HRR в Медичній лабораторії CSD включає весь перелік генів для вказаних спадкових раків. Крім того, для оцінки генетичної схильності щодо розвитку меланоми рекомендована оцінка CDKN2A, а для колоректальних раків важливим є тестування генів MMR (Mismatch Repair) генів, які відповідають за репарацію помилок компліментарності ДНК [5].
Як успадкована «генетика» підвищує ризик виникнення раку?
Найчастіше генетичними факторами ризику розвитку спадкового раку є гермінативні (спадкові) мутації в генах, що контролюють інтактність геному, процеси поділу та гибелі клітин в організмі. Ці гени кодують білки, що регулюють виправлення пошкоджень генетичного коду або запобігають пухлинним процесам через регуляцію клітинного циклу та апоптозу.
Класичний приклад – спадкові мутації в генах BRCA1 і BRCA2. Ці гени залучені до процесів системи репарації дволанцюгових розривів ДНК шляхом гомологічної рекомбінації (HRR -Homologous Recombination Repair) та рекомендовані до тестування для виявлення спадкової схильності до раку грудних залоз, яєчників, простати та підшлункової залози [5]. Саме успадкування мутацій в генах системи HRR призводить до збільшення ризику розвитку раку. Однак, в процеси HRR-репарації залучені й інші гени. Вони опосередковують роль BRCA1 та BRCA2 в клітинних процесах та також рекомендовані до тестування для визначення спадкової схильності до раку.
Що таке HRR ?
HRR – це комплекс генів, які забезпечують складний процес репарації ДНК шляхом гомологічної рекомбінації. Гени, залучені в цю систему, беруть участь у відновленні серйозних пошкоджень ДНК, в тому числі дволанцюгових розривів. Така репарація відбувається шляхом залучення матеріалу гомологічної хромосоми. Як всі пам’ятають з курсу шкільної біології, ми маємо 46 хромосом - 23 набори парних хромосом. Кожна хромосома складається з ДНК і білків. Кожна нитка ДНК представлена подвійним ланцюжком нуклеотидів, розташованих за принципом компліментарності. І маючи один ланцюжок, можна побудувати другий. Отже при пошкодженні одного ланцюга репарація здійснюється шляхом відтворення нормальної будови за “інструкцією” наданою у збереженому ланцюгу.
А що робити, коли пошкоджено обидва ланцюги ДНК і первинна “інструкція” знищена?
Саме у таких випадках на допомогу приходять гени системи HRR, що ініціюють репарацію шляхом залучення неураженої другої (гомологічної) хромосоми – бо там є аналогічна інструкція. Система HRR знаходить потрібну ділянку гомологічної хромосоми і вирізає фрагмент одного з двох ланцюгів ДНК, яку як “латку” вмонтовує у пошкоджену хромосому, і на її основі відновлюється другий ланцюжок ДНК. В результаті - обидві хромосоми мають початковий генетичний код, і всі здорові.
Не дивно, що спадкові мутації в генах HRR мають серйозні наслідки. Бо при значних пошкодженнях і дволанцюгових розривах можливість відновлення пошкодженої ДНК обмежена. Помилки (мутації) накопичуються, і ризик розвитку злоякісних пухлин росте.
Чому ризик розвитку спадкового раку зростає з віком?
Навіть за наявності спадкових мутацій у генах HRR рак розвивається не у всіх і не одразу. Такі мутації визначають підвищення вірогідності розвитку раку з віком. Причина криється в механізмах нашої внутрішньої профілактики і феномену “резервного копіювання”, що забезпечує певний захист від незворотніх пошкоджень за рахунок двох ланцюгів в ДНК, або двох гомологічних хромосом, в яких з одної копії можна відтворити іншу.
У здоровій тканині при пошкодженні генів групи HRR або успадкуванні пошкодженого гена від батьків, «непрацездатною» є лише одна копія цього гену. За таких умов друга копія цього гену буде продукувати робочий білок та підтримувати здоровий клітинний функціонал систем репарації. Вплив зовнішніх факторів щодня спричиняє тисячі генетичних мутацій в організмі, що накопичуються з віком. Системи репарації ДНК, у свою чергу, протидіють цим змінам та виправляють помилки генетичного коду. Зазвичай, коли більшість клітинних підсистем зазнають генетичних мутацій, в клітині завжди є друга копія такого ж самого гена, яка забезпечує продовження функціонування клітини.
Проте при пошкодженні другої та єдиної «здорової» копії (феномен “подвійного удару” - тобто ушкодження обох алелей (копій) гену) ризик розвитку злоякісних новоутворень зростає. Проте, коли одна з копій пошкоджена з народження, такі мутації можуть призвести або до ліквідації пошкодженої клітини або до неможливості відновлення пошкоджень ДНК, накопичення мутацій в геномі та неконтрольованого розмноження/росту, що є однією з характеристик онкогенезу.
Коли потрібне тестування на спадкові раки?
Згідно з рекомендаціями NCCN, генетичне тестування для виявлення спадкової схильності до розвитку онкологічних захворювань показане:
Здоровим особам (без раку) – потрібне тестування, якщо:
- Спадкову мутацію, що визначає схильність до розвитку раку, виявлено у кровного родича;
- У двох і більше близьких родичів виявлено рак.
Пацієнтам з виявленим раком:
- Якщо рак діагностовано у віці до 45 років;
- Якщо аналогічний тип раку було виявлено у близького родича;
- За умови виявлення мутацій у пухлині, що відноситься до категорії пухлин з високим відсотком спадкових раків;
- Якщо виявлена мутація в генетичному профілі пухлини має клінічні наслідки, такі як схильність до спадкових раків;
- Особам, які відповідають критеріям тестування синдрому Лі-Фраумені , синдрому Коудена/синдрому гамартоми PTEN або синдрому Лінча ;
- Особам з особистим або сімейним анамнезом що включає:
- Рак молочної залози
- Рак яєчників
- Рак підшлункової залози
- Рак передміхурової залози
- Колоректальний рак
Також тестування не показане, проте рекомендоване для євреїв Ашкіназі без додаткових факторів ризику [5].
Генетичне тестування на схильність до спадкового раку дозволяє вжити заходів щодо вчасного виявлення пухлини та збільшує шанси на успішне лікування. Інформація про ваш генетичний спадок – це перший крок на шляху до попередження онкологічних захворювань.
Перелік доступних генетичних панелей в Медичній лабораторії CSD для визначення ризику спадкового раку: https://www.csdlab.ua/analyzes/mygene-paneli-dlya-skryninhu-ta-diahnostyky-spadkovoho-raku-0
Козаков Денис Сергійович
Молекулярний генетик Відділу молекулярної патології і генетики
Медична лабораторія CSD
Список використаних джерел:
- Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Health Statistics. Death and Mortality: https://www.cdc.gov/nchs/fastats/leading-causes-of-death.htm
- Centers for Disease Control and Prevention. Genomics & Precision Health: https://www.cdc.gov/genomics/famhistory/famhist_chronic_disease.htm
- National Cancer Institute: https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/
- World Health Organization: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer
- NCCN Guidelines for Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic Version 2.2022 — March 9, 2022
