Грибоподобный микоз и синдром Сезари имеют характерные, часто похожие, клинические, морфологические, иммуногистохимические и молекулярные характеристики. Однако если MF имеет индолентное клиническое течение с пятилетней выживаемостью 88 %, то СС относится к группе агрессивных TКЛК, и пятилетняя выживаемость при этом заболевании составляет лишь 24 % [1]. Установление этих диагнозов обычно является непростой задачей и требует пошагового изучения состояния пациента, тщательной клинико-морфологической оценки и дифференциальной диагностики, а также проведения ряда цитоморфологических и молекулярных исследований (табл. 2) [3–6]. Грибовидный микоз является наиболее частой формой ТКЛК и составляет почти 50 % в структуре всех ТКЛК. Опухоль состоит из малых, средних Т-лимфоцитов, характеризующихся тропностью к эпидермису (эпидермотропизмом). По определению это заболевание имеет стадийное течение (табл. 3) и характеризуется эволюцией сыпи — от пятен до бляшек опухолей [1, 3]. Как правило, это заболевание поражает лиц взрослого и пожилого возраста (медиана 55–60 лет), но может проявляться также у детей и подростков. Мужчины болеют несколько чаще женщин (1,5–2:1). Патогенез заболевания неизвестен.
Клинические проявления
Важным клиническим проявлением заболевания является прогрессирование сыпи от пятен до бляшек и опухолей. Течение заболевания достаточно индолентное, может длиться годами и даже десятилетиями. До установления диагноза пациенты, как правило, имеют историю неспецифического экзематозного или псориазоформного дерматита с неспецифическими гистологическими характеристиками. Медиана времени от первых клинических проявлений до установления диагноза составляет 4–6 лет, но может варьироваться от нескольких месяцев до 50 лет [6, 7]. Начальные проявления MF характеризуются наличием различных по размеру эритематозных пятен с мелкопластинчатым шелушением, возможен незначительный зуд. Эти поражения могут иметь легкую степень атрофии и изменения, характерные для пойкилодермии. Гипопигментированные очаги могут наблюдаться у лиц с темной кожей, это является частым симптомом ювенильного MF. Как правило, сыпь располагается на ягодицах, туловище и конечностях. С прогрессированием заболевания пятна превращаются в бляшки, имеющие насыщенный красно-коричневый цвет, анулярную, полицентрическую или подковообразную форму и пластинчатое шелушение на поверхности. Если заболевание не имеет всех клинических составляющих и дебютирует из опухоли, диагноз MF сомнителен. При крупноклеточной трансформации MF характерно появление язв на поверхности опухолей. Риск поражения других органов коррелирует со стадией заболевания и выше у пациентов с эритродермией или наличием опухолей. Внекожная диссеминация начинается с регионарных лимфатических узлов, дренирующих наиболее пораженные участки кожи. Поражение костного мозга не характерно для MF и происходит нечасто.
Морфологические изменения
Начальные проявления заболевания характеризуются наличием в поверхностных отделах дермы плотного лихеноидного лимфоцитарного инфильтрата с признаками эпидермотропизма и формированием в эпидермисе небольших скоплений клеток с типичными "церебриформными" ядрами (микроабсцессов Потрие). Опухолевые лимфоциты, которые содержатся в эпидермисе, чуть больше клетки дермального инфильтрата и имеют вокруг себя светлое гало. Вдоль дермо-эпидермального соединения может наблюдаться формирование цепочек опухолевых клеток. В эпидермисе может определяться акантоз, при этом спонгиоз, как правило, не наблюдается. При прогрессировании заболевания инфильтрат может распространяться на все слои дермы с поражением подкожной жировой клетчатки, эпидермотропизм становится менее выраженным или даже исчезает. Крупноклеточная трансформация MF характеризуется появлением крупных атипичных клеток в опухолевом инфильтрате, экспрессирующих на своей поверхности CD30 (около 25 % клеток опухоли). Этот феномен ассоциируется с плохим течением заболевания.
Иммунофенотип
Опухолевые клетки имеют фенотип α/β Т-хелперов памяти (βF1+, TCRγ-, CD3+, CD4+,CD5+, CD45RO+, CD8-, TIA-). В редких случаях может наблюдаться фенотип цитотоксических Т-лимфоцитов (βF1+,TCRγ-, CD3+, CD4-, CD5+, CD45RO+, CD8+, TIA+) или γ/δ Т-лимфоцитов (βF1-, TCRγ+, CD3+, CD4-, CD5+, CD45RO+, CD8+, TIA+), не влияет на клиническое течение или прогноз заболевания. В этих случаях корреляция с клинической картиной является крайне важной для исключения агрессивных цитотоксических лимфом, таких как первичная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома или γ/δ Т-клеточная лимфома кожи. Потеря экспрессии пан-Т-клеточных маркеров (таких как CD7) является полезным диагностическим критерием, но этот феномен редко наблюдается на начальных стадиях заболевания, поэтому его диагностическое значение не следует переоценивать. Следует отметить, что при некоторых хронических дерматитах может наблюдаться потеря пан-Т-клеточных маркеров.
Дифференциальный диагноз
1. Хронические дерматозы, которые могут иметь похожее клиническое течение
(экзема, псориаз, реакции на введение лекарственных средств и т. п.).
2. Хронические дерматозы, которые могут иметь подобные морфологические
характеристики (лимфоматоидный контактный дерматит, лимфоматоидные
реакции на введение лекарственных средств, актинический ретикулоид).
3. Другие эпидермотропные ТКЛК (агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная
лимфома, γ/δ Т-клеточная лимфома и т. д.).
Клинический случай 1
Пациент, 35 лет, обратился в больницу с жалобами на пятна на коже, которые наблюдались в течение длительного времени и субъективно не беспокоили. Клинический диагноз после проведения биопсии: Т-клеточная лимфома кожи. Сыпь занимала менее 10 % площади кожи. При биопсии в папиллярном и ретикулярном слое дермы обнаружен плотный лимфоцитарный инфильтрат, состоящий преимущественно из малых и средних лимфоцитов со значительными признаками эпидермотропизма (рис. 1А‐Г). Иммунофенотип клеток инфильтрата — CD2+, CD3± (частичная потеря экспрессии), CD4± (частичная потеря экспрессии) и CD30-, CD8- (рис. 1В‐С). Соотношение CD4:CD8 составляло примерно 10:1 (рис. 1Е‐Ж). Морфологическая картина, иммунофенотип клеток опухоли, а также клинические данные позволили диагностировать у пациента грибовидный микоз (pT1N0M0).
Синдром Сезари
Синдром Сезари составляет 5 % в структуре ТКЛК, характеризуется триадой симптомов: эритродермией, генерализованной лимфаденопатией и наличием опухолевых Т- лимфоцитов (клеток Сезари) в коже, лимфатических узлах и периферической крови.
Критерии, рекомендованные для установления диагноза СС:
• наличие клеток Сезари в периферической крови;
• выявление клональной реаранжировки ТКР в периферической крови
молекулярными или цитогенетическими методами;
• определение иммунофенотипичных нарушений (пролиферация CD4+ клеток
приводит к нарушению соотношения CD4:CD8 более чем 10:1 — это аберрантная
экспрессия пан-Т-клеточных маркеров).
В классификации лимфом кожи Всемирной организации здравоохранения и Европейской организации по изучению и лечению онкологических заболеваний наличие Т-клеточного клона (желательно одного и того же в коже и периферической крови) в сочетании с указанными выше цитоморфологическими и иммунофенотипичными критериями определяются как минимальные критерии для диагностики СС и позволяют исключить заболевания, которые могут иметь подобный клинический ход [1]. Патогенез синдрома Сезари неизвестен.
Клинические проявления
Синдром Сезари характеризуется эритродермией, которая может быть ассоциирована со значительным шелушением, отеком, лихенификацией и зудом. Достаточно часто у пациентов наблюдается лимфаденопатия, алопеция, ониходистрофия и пальмоплантарный гиперкератоз. СС относится к группе агрессивных ТКЛК с пятилетней выживаемостью 24 %. Большинство пациентов умирают от инфекционных осложнений и иммуносупрессии.
Морфологические изменения и иммунофенотип
Морфологические изменения в коже при СС очень похожи на изменения при MF, хотя при СС клеточный инфильтрат более мономорфный, а эпидермотропизм может отсутствовать. В трети случаев биоптаты кожи у пациентов с СС могут иметь неспецифические гистологические характеристики [8]. При поражении лимфатических узлов наблюдается плотный диффузный инфильтрат, состоящий из атипичных клеток Сезари со "стиранием" нормальной архитектуры лимфатического узла. При поражении костного мозга, как правило, инфильтрация опухолевыми клетками не выражена, и клетки располагаются преимущественно интерстициально. Иммунофенотип опухолевых клеток: CD3+, CD4+, CD8- и (чаще всего) CD7- и CD26- [8].
Дифференциальный диагноз
Клинический дифференциальный диагноз включает неопухолевые эритродермы: псориаз, атопический дерматит, актинический ретикулоид, болезнь Девержи, идиопатическую эритродермию, реакции на введение лекарственных средств. В этих случаях определение клональности ТКР в периферической крови является важным диагностическим критерием для СС. Учитывая сходные клинические и морфологические характеристики СС и MF, необходимо также дифференцировать эти два заболевания, так как лечение этих болезней и прогноз при них значительно отличается. Иммунофенотип клеток инфильтрата — CD2+, CD5+, CD3+, CD4+, CD7+ и CD30-, CD8- (рис. 2Е‐М). Соотношение CD4:CD8 составило более 10:1 (рис. 2Ж, Л). Морфологическая картина, иммунофенотип клеток опухоли, клинические данные и результаты лабораторных исследований позволили диагностировать у пациента синдром Сезари (pT4NХсM0).
